Die PDE5-Hemmer waren ein wertvolles Instrument bei der Behandlung von Männern mit Erektionsstörungen. Viele Männer setzen große Hoffnungen auf Tabletten, die ihre sexuelle Leistungsfähigkeit wiederherstellen, und die Enttäuschung kann groß sein, wenn sie feststellen, dass sie nicht wie erwartet funktionieren. Dennoch sprechen etwa 30–35% der Patienten anfangs nicht auf PDE5-Inhibitoren an. Darüber hinaus haben unkontrollierte Studien gezeigt, dass ein Testosteronmangel eine schlechte Reaktion auf Sildenafil und Tadalafil vorhersagt und die Zugabe von Testosteron helfen kann. Diese doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersucht, wie die tägliche Einnahme des PDE5-Inhibitors Tadalafil durch tägliche Dosierung und die Schwelle des Testosteron-Ausgangswerts, bei der die Zugabe von Testosterongel die Reaktion verbessern kann, unterstützt werden kann.
Hintergrund
Die Hemmung der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 5 (PDE5) verbessert die pathologische Umgestaltung des Herzens und hat als potenzielle Therapie für Herzinsuffizienz an Bedeutung gewonnen. Trotz vielversprechender Ergebnisse bei Männern wurde die Wirksamkeit des PDE5-Inhibitors Sildenafil bei weiblichen Herzerkrankungen nicht bestimmt und könnte aufgrund der Beteiligung des Hormons an der cGMP-Synthese durch den Östrogenspiegel beeinflusst werden.
Hier haben wir festgestellt, dass die herzschützende Wirkung von Sildenafil bei weiblichen Mäusen von der Anwesenheit von Östrogen auf den Mechanismus abhängt, der die eNOS-abhängige cGMP-Synthese von Myozyten und die cGMP-abhängige Proteinkinase Iα (PKGIα) umfasst. Die Behandlung mit Sildenafil zeigte keine antiremodellierenden Eigenschaften in weiblichen pathologischen Herzen von Gαq-überexprimierenden oder drucküberlasteten Mäusen nach Entfernung der Eierstöcke. Der Östrogenersatz stellte jedoch die Wirksamkeit von Sildenafil bei diesen Tieren wieder her.
Bei Frauen erforderte die durch Sildenafil ausgelöste myokardiale PKG-Aktivität Östrogen, das die cGMP-Synthese von tonischen Kardiomyozyten über einen eNOS / löslichen Guanylatcyclase-Weg stimulierte. Im Gegensatz dazu waren die eNOS-Aktivierung, die cGMP-Synthese und die Wirksamkeit von Sildenafil in männlichen Herzen nicht östrogenabhängig. Östrogen und Sildenafil hatten keinen Einfluss auf drucküberlastete Herzen von Tieren, die dysfunktionelles PKGIα exprimierten, was darauf hinweist, dass PKGIα Antiremodelleffekte vermittelt. Diese Ergebnisse unterstützen die Bedeutung von Geschlechtsunterschieden bei der Verwendung von PDE5-Inhibitoren zur Behandlung von Herzerkrankungen und die entscheidende Rolle des Östrogenstatus, wenn diese Mittel bei Frauen angewendet werden.
Diabetiker haben im Allgemeinen eine verringerte Wirksamkeit mit PDE-5-Inhibitoren (PDE5i) zur Behandlung der Erektionsstörung (Erektionsprobleme). Ziel: Feststellung, ob eine chronische Vardenafil-Exposition die kavernöse Proteinexpression verändert und eine verbesserte erektile Funktion bei Diabetes vorhersagt. Design: 42 erwachsene männliche Sprague Dawley-Ratten mit Streptozotocin-induziertem (50 mg / kg IP) Diabetes wurden 4 Wochen lang entweder Vehikeln oder Vardenafil 6 Wochen lang ausgesetzt. Die Bewertungen verglichen den Einfluss von Vardenafil nach 1 und 20 Stunden auf die erektile Funktion und zelluläre Veränderungen sowie die nachgeschaltete Translation von kavernösen Proteinprofilen.
Die vorliegenden Studien zeigen, dass der PDE5-Inhibitor Sildenafil weibliche Herzerkrankungen, die durch Gαq-Überexpression oder Drucküberlastung verursacht werden, in östrogenabhängiger Weise lindert. Weibliche Herzen behalten die konstitutive Aktivierung von eNOS durch Östrogen bei und liefern eine tonische Synthese von cGMP, auf die PDE5 abzielt, während männliche Herzen eine auf Stress reagierende Aktivierung von eNOS zeigen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Östrogenspiegel die Wirksamkeit eines PDE5-Inhibitors bei weiblichen Herzerkrankungen entscheidend beeinflussen, was die potenzielle Notwendigkeit einer geschlechtsspezifischen Berücksichtigung bei der Verwendung von PDE5-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz hervorhebt. Da es große klinische Studien gibt, in denen die Wirksamkeit eines PDE5-Inhibitors bei Patienten mit Herzinsuffizienz getestet wird, können unsere Ergebnisse wichtige klinische Auswirkungen haben.
Über 20 Jahre erfolgreiche Behandlung
Physiologie der Erektionsstörung und PDE5i-Wirkmechanismus
Erektionen werden aufgrund einer komplexen Wechselwirkung zwischen den neuralen und vaskulären Komponenten sowie dem Penisgefäßsystem initiiert, aufrechterhalten und beendet. Visuelle, auditive und taktile erektogene Reize werden zentral in mehrere hypothalamische Strukturen integriert und verarbeitet. Nach der Integration rekrutieren beide Zweige des autonomen Nervensystems Nerven, die das erektile Gewebe des Penis innervieren.
Das physiologische Hauptereignis ist die Freisetzung von Stickoxid (NO) aus den autonomen Nervenenden und den Endothelzellen im Corpus Cavernosum. Die Freisetzung von NO führt zur Entspannung der glatten Muskelzellen im Gefäßsystem und zur Tumeszenz der Corpora Cavernosa, gefolgt von einer passiven Veno-Okklusion, wenn der subtunische Venule Plexus gegen die starre Tunica albuginea komprimiert wird. NO erleichtert die Vasodilatation und Entspannung durch Aktivierung der Guanylatcyclase (GC).
GC katalysiert dann den Abbau von Guanosintriphosphat in 3’5′-cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur in den Blutgefäßen führt, die den Corpus Cavernosum versorgen, was wiederum zu einer erhöhten Durchblutung und einer Erektion führt. Die cGMP-Spiegel in den glatten Muskelzellen des Penis werden durch das Enzym Phosphodiesterase-Typ reguliert.
PDE5i sind nicht hydrolysierbare Analoga von cGMP und üben ihre vorteilhaften Wirkungen auf die Entspannung der glatten Muskulatur aus, die kompetitiv an die katalytische Stelle von PDE5 bindet. PDE5i hemmt den Abbau von cGMP durch Phosphodiesterase Typ 5 und erhöht die Durchblutung des Penis während der sexuellen Stimulation.
Alle auf dem Markt befindlichen PDE5-Inhibitoren zeigen eine ähnliche Wirksamkeit. Patienten, die die Behandlung mit einem Medikament dieser Klasse nicht vertragen, werden die anderen wahrscheinlich auch nicht verwenden können.
Gründe für ein Therapieversagen sind der Missbrauch des Medikaments, die Unverträglichkeit der Nebenwirkungen des Arzneimittels oder die persönlichen Probleme des Patienten.
Der Arzt sollte den Grund für das Versagen der Behandlung ermitteln, Beratung anbieten und einen Wiederholungsversuch einleiten, bevor er invasive Optionen in Betracht zieht.
Invasivere Therapien, einschließlich Injektionstherapie, intraurethrales Prostaglandin und chirurgische Eingriffe, sollten nur für echte Nonresponder (Patienten die gar nicht reagieren) in Betracht gezogen werden.
Fazit
Männer mit niedrigem Testosteronspiegel, die anfänglich nicht auf PDE5-Hemmer ansprechen, können von längeren Studien mit Tadalafil einmal täglich oder der Zugabe einer Testosterontherapie profitieren. Obwohl orale Phosphodiesterase 5-Inhibitoren (PDE5-Is) bei vielen Männern mit erektiler Dysfunktion wirksam sind, wurde eine relativ große Untergruppe von Patienten mit Erektionsstörungen identifiziert, die nicht auf PDE5-Is ansprechen.